Le film se déroule dans la banlieue de Minneapolis-St. Paul dans les années 1960. L'histoire suit Larry Gopnik (joué par Michael Stuhlbarg), un professeur de physique qui mène une vie apparemment ordinaire. Cependant, sa vie bascule lorsque sa femme demande le divorce pour épouser un collègue plus prospère, et que son fils Danny se retrouve mêlé à des problèmes liés à la drogue et à la scolarité. Alors que Larry tente de faire face à ces défis familiaux, sa carrière est également menacée par des allégations de pot-de-vin et d'autres problèmes professionnels. Cherchant des réponses à ses nombreux problèmes, il consulte trois rabbins pour obtenir des conseils, mais leurs réponses ésotériques et parfois absurdes ne font que semer davantage la confusion. Le film aborde des thèmes de la foi, de la destinée, de la moralité et de la recherche de sens dans un monde en constante évolution. L'ambiance du film est teintée d'humour noir et de situations ironiques, typiques du style des frères Coen. Le titre lui-même, "A Serious Man", peut être interprété comme une réflexion sur le sérieux de la vie et les questions sérieuses auxquelles chacun est confronté.